fa شناسایی ترکیبات دارای فعالیت بالقوه مهارکنندگی مالات دهیدروژناز در لیشمانیا: مطالعه پروتئومیک و داکینگ مولکولی انگل شناسي parasitology پژوهشي-کامل Research(Original) &nbsp;<span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:B Koodak;">سابقه</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:B Koodak;"> و هدف:</span></span></span> <span style="font-family:B Zar;">لیشمانیوز یکی </span><span style="font-family:B Zar;">از مهم</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">ترین بیماری</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">های عفونی ایجاد شده توسط انگل <em>لیشمانیا</em> است که به</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">عنوان یک مشکل جدی بهداشت عمومی در سراسر جهان مطرح می</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">باشد. علی</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">رغم تحقیقات بسیار، تاکنون هیچ واکسن موثری برای این بیماری معرفی نشده است و دارو درمانی نیز با عوارض جانبی و سمیت بالا همراه است. لذا این مطالعه با هدف شناسایی ترکیبات دارویی جدید بالقوه از میان داروهای دارای مجوز </span><span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">FDA</span></span><span style="font-family:B Zar;"> با فعالیت ضد لیشمانیایی انجام پذیرفت.<span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"></span></span></span><br> <span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:B Koodak;">مواد و روش</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:B Zar;">‌</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:B Koodak;">ها:</span></span></span> <span style="font-family:B Zar;">در این مطالعه تجربی، از روش</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">های پروتئومیکی، آنالیز شبکه برهمکنش پروتئینی و داکینگ <span style="letter-spacing:-.1pt;">مولکولی استفاده شد. شناسایی الگو و مشخصات (پروفایل) پروتئینی <em>لیشمانیا ماژور</em> و <em>لیشمانیا تروپیکا</em> با روش </span></span><span dir="LTR" style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="font-size:10.0pt;">LC-MS/MS</span></span><span style="font-family:B Zar;"> و <span style="letter-spacing:-.1pt;">آنالیز شبکه برهمکنش پروتئینی با نرم</span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="font-family:B Zar;">‌</span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="font-family:B Zar;">افزار </span></span><span dir="LTR" style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="font-size:10.0pt;">Cytoscape</span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="font-family:B Zar;"> صورت گرفت. اصلاح ساختار ترکیبات دارویی و داکینگ مولکولی</span></span><span style="font-family:B Zar;"> به ترتیب با </span><span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">HyperChem</span></span><span style="font-family:B Zar;"> و </span><span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">AutoDock Vina</span></span><span style="font-family:B Zar;"> انجام شد. در نهایت بررسی و تفسیر نتایج داکینگ با برنامه </span><span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">LigPlot⁺</span></span><span style="font-family:B Zar;"> انجام گردید.<span style="color:black;"></span></span><br> <span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:B Koodak;">یافته</span></span></span><span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:B Zar;">‌</span></span></span><span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:B Koodak;">ها:</span></span></span><span style="font-family:B Zar;"> بر اساس نتایج پروتئومیکی و آنالیز شبکه پروتئینی، گلیکوزومال مالات دهیدروژناز به عنوان هدف دارویی بالقوه مطرح شد. بهترین نتایج داکینگ مربوط به ترکیبات </span><span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">Conivaptan</span></span><span style="font-family:B Zar;"> و </span><span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">Avodart</span></span><span style="font-family:B Zar;"> به ترتیب با سطح انرژی اتصال 10/5- و 10/2- بود. همچنین داکینگ مولکولی نشان داد که مهم</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">ترین پیوندهای درگیر در اتصال دارو با گیرنده، پیوندهای هیدروژنی و هیدروفوبی می</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">باشند.<span style="color:black;"></span></span><br> <span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:B Koodak;">استنتاج:</span></span></span> <span style="font-family:B Zar;">مطالعه حاضر اهمیت تلفیق روش</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">های پروتئومیکی، آنالیز شبکه برهمکنش پروتئین و داکینگ مولکولی را نشان داد. ترکیبات </span><span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">Conivaptan</span></span><span style="font-family:B Zar;"> و </span><span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">Avodart </span></span><span style="font-family:B Zar;">&nbsp;که دارای تاییدیه سازمان غذا و دارو آمریکا نیز می</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">باشند به عنوان مهارکننده</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">های موثر بالقوه</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">ی آنزیم گلیکوزومال مالات دهیدروژناز<em> لیشمانیا ماژور</em> و<em> تروپیکا</em> معرفی شدند که نیازمند آزمایشات بیش</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">تر </span><em><span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">in-vitro</span></span></em><span style="font-family:B Zar;"> و </span><em><span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">in-vivo</span></span></em><span style="font-family:B Zar;"> می</span><span style="font-family:B Zar;">‌</span><span style="font-family:B Zar;">باشند.</span><span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:B Zar;"></span></span></span> <strong><em>&nbsp;</em>Background and purpose:</strong> Leishmaniasis is one of the most important infectious diseases caused by different species of the <em>Leishmania</em>, which is a public health problem worldwide. So far, no effective vaccine is introduced for this disease and drug therapy is associated with many side effects. Therefore, this study was designed to identify novel FDA-approved compounds with anti-leishmanial activity.<br> <strong>Materials and methods:</strong> In this experimental study, proteomics, protein network analysis, and molecular docking were used. Protein profile was identified by LC-MS/MS and protein network analysis was performed using Cytoscape. Processing of the compound structure and molecular docking was performed by HyperChem and AutoDock Vina, respectively. Finally, docking results were interpreted by LigPlot⁺.<br> <strong>Results:</strong> Based on proteomics and protein network analysis, glycosomal malate dehydrogenase was suggested as a potential drug target. Among the compounds, the best docking results were associated with Conivaptan and Avodart with a binding energy level of -10.5 and -10.2, respectively. Also, molecular docking studies showed that the most important bonds involved in drug-receptor binding were hydrogen and hydrophobic bonds.<br> <strong>Conclusion:</strong> The current study demonstrated the importance of integrated proteomics, protein network and docking to identify novel compounds with anti-<em>Leishmania</em> properties. According to this study, Conivaptan and Avodart, also approved by the Food and Drug Administration, are effective inhibitors of glycosomal malate dehydrogenase in <em>Leishmania major</em> and <em>Leishmania tropica</em> which meanwhile require further in-vitro and in-vivo experiments. لیشمانیا, لیشمانیوز جلدی, گلیکوزومال مالات دهیدروژناز, تارگت (هدف ) دارویی, داکینگ مولکولی Leishmania, Cutaneous Leishmaniasis, glycosomal malate dehydrogenase, drug target, molecular docking 49 61 http://jmums.mazums.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-8812-2&slc_lang=fa&sid=1 Nasrin Amiri-Dashatan نسرین امیری- داش آتان nasrinamiri91@gmail.com 1003194753284600140582 1003194753284600140582 No PhD in Applied Proteomics, Proteomics Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran دکترای پروتئومیکس کاربردی، مرکز تحقیقات پروتئومیکس، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران Mehdi Koushki مهدی کوشکی mehdikoushki89@gmail.com 1003194753284600140583 1003194753284600140583 No Assistant Professor, Department of Clinical Biochemistry, School of Medicine, Zanjan University of Medical Sciences, Zanjan, Iran استادیار، گروه بیوشیمی بالینی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی زنجان، زنجان، ایران Marzieh Ashrafmansouri مرضیه اشرف منصوری mansouri.marziehh@gmail.com 1003194753284600140584 1003194753284600140584 No Assistant Professor, Department of Medical Laboratory Sciences. School of Paramedical Sciences, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran استادیار، گروه علوم آزمایشگاهی، دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شیراز، شیراز، ایران Nayebali Ahmadi نایبعلی احمدی nayebalia@yahoo.com 1003194753284600140585 1003194753284600140585 Yes Professor, Proteomics Research Center, Department of Medical Laboratory Sciences, Faculty of Paramedical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran استاد، مرکز تحقیقات پروتئومیکس، گروه علوم آزمایشگاهی، دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران