Journal of Mazandaran University of Medical Sciences

fa طراحی، سنتز و بررسی اثرات سمیت سلولی مشتقات جدید 4-آنیلینوکینازولین Design, synthesis, and antiproliferative activity of novel 4-anilinoquinazoline derivatives شیمی دارویی Medicinal Chemistry پژوهشي-کامل Research(Original) سابقه و هدف: مهار تیروزین کینازها، نقش مهمی در درمان سرطان دارند و داروهای مختلفی حاوی هسته آنیلینوکینازولین با این مکانیسم اثر جهت درمان سرطان مورد تایید FDA قرار گرفته‌اند. این مطالعه با هدف بررسی تعدادی مشتق جدید 4-آنیلینوکینازولین سنتز و اثرات سمیت سلولی و پتانسیل ترمیم زخم به روش درون تن، انجام پذیرفت. مواد و روش ‌ها: در این مطالعه تجربی - آزمایشگاهی، مشتقات جدید 4-آنیلینوکینازولین حاوی گروه‌های پیپریدین و NوN-دی متیل‌آمین در موقعیت 7 حلقه کینازولین طراحی و سنتز شدند و فعالیت سیتوتوکسیک بر روی رده‌های سلولی A431، HUVEC و HU02 مورد ارزیابی قرار گرفت. به منظور بررسی الگوی اتصال ترکیبات با بخش تیروزین کیناز EGFR وVEGFR-2، مطالعات داکینگ مولکولی انجام شد. در نهایت، سنجش ترمیم زخم به روش برون‌تن برای ارزیابی قدرت ترکیبات در مهار مهاجرت سلولی صورت پذیرفت. یافته‌ها: ترکیبات 8dو 8f سمیت سلولی بهتری را در برابر هر دو رده سلولی به ترتیب با IC50 معادل 1/99 و 2/57 میکرومولار بر روی A431 و IC50 معادل 3/83 و 5/64 میکرومولار بر روی HUVEC در مقایسه با واندتانیب به عنوان داروی استاندارد (IC50 معادل 10/62 میکرومولار بر روی A431 و 5/75 میکرومولار بر روی HUVEC) از خود نشان دادند. ترکیب 8d بیش‌ترین شاخص انتخابی را بر روی هر دو رده سلولی (18/55 بر روی A431 و 9/64 بر روی HUVEC ) نشان داد. مطالعات داکینگ مولکولی نشان داد که ترکیب 8d که دارای گروه 4-برومو-2-فلوئوروآنیلین در موقعیت 4 هسته کینازولین و پیپریدن در موقعیت 7 حلقه کینازولین است، انرژی اتصال بالاتری به EGFR (انرژی اتصال 8/6- کیلوکالری بر مول) و VEGFR-2 (انرژی اتصال 8/8- کیلوکالری بر مول) نسبت به واندتانیب نشان داد. علاوه بر این، ترکیب 8d تا 90 درصد باعث کاهش مهاجرت سلولی شد. استنتاج: ترکیب 8d که بهترین سمیت سلولی و فعالیت بازدارندگی را در مهاجرت سلولی نشان داد، می‌تواند کاندیدای مناسبی برای مطالعات درون‌تن و بهینه‌سازی ساختاری باشد.   Background and purpose: Inhibition of tyrosine kinases plays a crucial role in cancer treatment. Several drugs bearing an anilinoquinazoline core and acting through this mechanism have been approved by the FDA for cancer therapy. In this study, a series of new 4-anilinoquinazoline derivatives were designed, synthesized, and evaluated for their anticancer activity. Materials and methods: Novel 4-anilinoquinazoline derivatives featuring piperidine and N, N-dimethylamine groups at the 7-position of the quinazoline core were designed, synthesized, and evaluated for their cytotoxic activity against A431, HUVEC, and HU02 cell lines. Molecular docking studies were performed to evaluate the binding interactions of the compounds with EGFR and VEGFR-2. Finally, a wound healing assay was conducted to assess the ability of the compounds to inhibit cell migration. Results: Compounds 8d and 8f exhibited greater cytotoxicity against both cell lines compared to vandetanib (IC₅₀ = 10.62 μM for A431 and 5.75 μM for HUVEC), with IC₅₀ values of 1.99 and 2.57 μM for A431, and 3.83 and 5.64 μM for HUVEC, respectively. Compound 8d demonstrated the highest selectivity index on both cell lines (18.55 for A431 and 9.64 for HUVEC). Molecular docking studies revealed that compound 8d, bearing a 4-bromo-2-fluoro substituent at the 4-position of the quinazoline nucleus and a piperidine group at the 7-position of the quinazoline ring, exhibited stronger binding affinity to EGFR (binding energy: –8.6 kcal/mol) and VEGFR-2 (binding energy: –8.8 kcal/mol) than vandetanib. In addition, compound 8d inhibited cell migration by approximately 90%. Conclusion: Compound 8d, which exhibited the most potent cytotoxic and anti-migratory activities, appears to be a promising lead compound for further structural optimization and biological investigation.   سنتز, سمیت سلولی, 4-آنیلینوکینازولین, داکینگ مولکولی, التیام زخم synthesis, cytotoxicity, 4-anilinoquinazoline, molecular docking, wound healing assay 3 19 http://jmums.mazums.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-14195-2&slc_lang=fa&sid=1 Abdolrahim Makhtoumi عبدالرحیم مختومی 1003194753284600181813 1003194753284600181813 No 1Pharm D, Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Guilan University of Medical Sciences, Rasht, Iran داروساز، گروه شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی گیلان، رشت، ایران Ramin Babaei رامین بابایی 1003194753284600181814 1003194753284600181814 No Assistant Professor, Department of Pharmaceutical Biotechnology, School of Pharmacy, Guilan University of Medical Sciences, Rasht, Iran استادیار، گروه بیوتکنولوژی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی گیلان، رشت، ایران Sara Dabirian سارا دبیریان 1003194753284600181815 1003194753284600181815 No Associate Professor, Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Guilan University of Medical Sciences, Rasht, Iran دانشیار، گروه شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی گیلان، رشت، ایران Saeed Ghasemi سعید قاسمی 1003194753284600181816 1003194753284600181816 Yes Associate Professor, Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Guilan University of Medical Sciences, Rasht, Iran دانشیار، گروه شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی گیلان، رشت، ایران