fa تاثیر سینرژیسم داروی GS-1101 با دوکسوروبیسین در رده سلولی لوسمی لنفوبلاستیک حاد هماتولوژی و آنکولوژی Hematology and Oncology پژوهشي-کامل Research(Original) <span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b koodak;">سابقه</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b koodak;"> و هدف:</span></span></span> <span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">از آن</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">جائی که فعالیت ناهنجار مسیر </span></span></span><span dir="LTR" style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">PI3K/Akt</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> در بسیاری از بدخیمی</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">ها با عود بیماری و پیش&shy;آگهی ضعیف همراه است، در طی سال</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">های اخیر، هدف قرار دادن این مسیر به</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">عنوان یکی از راهکارهای درمانی سرطان مورد توجه قرار گرفته است.</span></span></span> <span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">هدف از این مطالعه، بررسی تاثیر مهارکننده </span></span></span><span dir="LTR" style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">PI3K</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> در افزایش اثر سایتوتوکسیک القاء شده توسط دوکسوروبیسین در سلول</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">های مشتق شده از لوسمی لنفوبلاستیک حاد،</span></span></span> <span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"><span style="font-size:11.0pt;">6-</span></span></span></span><span dir="LTR" style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-size:9.0pt;">Nalm</span></span></span> <span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">می</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">باشد.</span></span></span><br> <span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b koodak;">مواد و روش</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">‌</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b koodak;">ها:</span></span></span> <span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">در این مطالعه تجربی، برای بررسی این که آیا مهار مسیر </span></span></span><span dir="LTR" style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">PI3K/Akt</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> توسط </span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"><span style="font-size:11.0pt;">1101</span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">-</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">GS</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> قادر است تاثیر سایتوتوکسیک دوکسوروبیسین را در سلول</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">های رده </span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"><span style="font-size:11.0pt;">6-</span></span></span></span><span dir="LTR" style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-size:9.0pt;">Nalm</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">افزایش دهد، این سلول</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">ها با ترکیبی از دو دارو به</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">صورت هم</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">زمان تیمار شدند و سپس شمارش سلولی، میزان زنده</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">مانی، فعالیت متابولیک و میزان تغییرات بیان ژن</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">های دخیل در آپوپتوز به ترتیب توسط آزمون</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">های تریپان بلو، </span></span></span><span dir="LTR" style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">MTT assay</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> و </span></span></span><span dir="LTR" style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">Rq-PCR</span></span></span><span style="letter-spacing:-.1pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> مورد بررسی قرار گرفت.</span></span></span><br> <span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b koodak;">یافته</span></span></span><span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">‌</span></span></span><span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b koodak;">ها:</span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> نتایج به دست آمده بیان</span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">گر آن است که مهار مسیر </span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">PI3K/Akt</span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> با کمک </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"><span style="font-size:11.0pt;">1101</span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">-</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">GS</span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">،اثر ضدتکثیری و سایتوتوکسیک القاء شده توسط دوکسوروبیسین را از طریق کاهش بقاء سلولی، فعالیت متابولیک و تعداد سلول</span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">های زنده افزایش می</span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">دهد. هم</span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">چنین، نتایج </span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">Rq-PCR</span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> نشان می</span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">دهد که مرگ سلولی القاء شده در ترکیب دو دارو با یکدیگر با افزایش بیان ژن </span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">Bax </span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"><span style="font-size:11.0pt;">(01/0 </span></span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-size:9.0pt;">P </span></span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-size:9.0pt;">&le;</span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"><span style="font-size:11.0pt;">)</span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> و همچنین افزایش نسبت بیان 2-</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">Bcl</span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">/</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">Bax</span></span></span> &nbsp;<span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"><span style="font-size:11.0pt;">(001/0 </span></span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-size:9.0pt;">P </span></span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-size:9.0pt;">&le;</span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-size:11.0pt;">)</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> در ارتباط می</span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">باش</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">د.</span></span><br> <span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b koodak;">استنتاج:</span></span></span> <span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">این مطالعه نشان داد که مهار نمودن مسیر </span></span></span><span dir="LTR" style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">PI3K</span></span></span><span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> توسط داروی </span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"><span style="font-size:11.0pt;">1101</span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">-</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-size:10.0pt;">GS</span></span></span><span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;"> می</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">تواند اثرات ضد لوسمیک داروی شیمی</span></span></span><span style="font-family:b zar;">‌</span><span style="letter-spacing:-.2pt;"><span style="color:black;"><span style="font-family:b zar;">درمانی دوکسوروبیسین را افزایش دهد.</span></span></span><br> &nbsp; <strong>Background and purpose:</strong> Interest into targeting PI3K in cancer has increased by the recent disclosure that aberrant activity of PI3K/Akt signaling pathway is associated with disease recurrence and poor outcome in different malignancies. The aim of this study was to investigate the potentiating effect of PI3K inhibitor, GS-1101 on doxorubicin-induced cell death in acute lymphoblastic leukemia-derived, Nalm-6 cells.<br> <strong>Materials and methods:</strong> In this experimental study, to evaluate whether abrogating PI3K/Akt pathway using GS-1101 could enhance cytotoxic effect of doxorubicin in acute lymphoblastic leukemia, Nalm-6 pre-B ALL cells were subjected to combination treatment and subsequent cell viability. Then cell count, metabolic activity, and transcriptional alteration of apoptosis-related target genes were investigated using Trypan blue exlussion, MTT and Rq-PCR analysis, respectively.<br> <strong>Results:</strong> Our data delineated that GS-1101 augments doxorubicin-induced cytotoxic and its anti-proliferative effect, as evidenced by the decreased cell survival, cellular metabolic activity, and reduction in the number of inhibitor-treated viable cells. Moreover, real-time PCR analysis revealed that induction of cell death by the drug combination was associated with increased Bax transcriptional activity (P&le;0.01) followed by the elevated molecular ratio of Bax/Bcl-2 (P&le;0.001).<br> <strong>Conclusion:</strong> This study suggested that abrogation of the PI3K pathway using GS-1101 could potentiate doxorubicin-induced anti-leukemic activity.<br> &nbsp; لوسمی لنفوبلاستیک حاد, GS-1101, دوکسوروبیسین, مرگ سلولی, رده سلولی Nalm-6 Acute lymphoblastic leukemia, GS-1101, Doxorubicin, cell death, Nalm-6 cells 28 38 http://jmums.mazums.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-7762-1&slc_lang=fa&sid=1 Ava Safaroghli-Azar آوا صفراوغلی آذر 100319475328460081416 100319475328460081416 No MSc in Hematology and Blood banking, School of Allied Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran کارشناسی ارشد خون شناسی و بانک خون، گروه خون شناسی و بانک خون، دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران Parisa Sadreazami پریسا صدراعظمی 100319475328460081417 100319475328460081417 No MSc in Hematology and Blood banking, School of Allied Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran کارشناسی ارشد خون شناسی و بانک خون، گروه خون شناسی و بانک خون، دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران Forouzan Bahmani فروزان بهمنی 100319475328460081418 100319475328460081418 No MSc in Hematology and Blood banking, School of Allied Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran کارشناسی ارشد خون شناسی و بانک خون، گروه خون شناسی و بانک خون، دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران Davood Bashash داود بشّاش d.bashash@sbmu.ac.ir 100319475328460081419 100319475328460081419 Yes Assistant Professor, Department of Hematology and Blood Banking, School of Allied Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran استادیار، گروه هماتولوژی و بانک خون، دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران