Journal of Mazandaran University of Medical Sciences

fa طراحی یک ایمونوتوکسین جدید بر اساس توکسینBmK AGAP علیه سرطان پستان HER2 مثبت: یک مطالعه in-silico A Novel Immunotoxin Based on BmK AGAP Toxin for HER2-Positive Breast Cancer: An In Silico Study بیوتکنولوژی Biotechnology پژوهشي-کامل Research(Original) سابقه و هدف: سرطان پستان یکی از عوامل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در میان زنان در سراسر جهان است. پروتئین HER2، یک گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی، در حدود 25 درصد از موارد سرطان سینه بیش از حد بیان می‌شود. در نتیجه، HER2 به عنوان یک هدف کلیدی برای استراتژی‌های درمانی در درمان سرطان سینه عمل می‌کند. Trastuzumab پرتوزوماب، یک آنتی‌بادی مونوکلونال است که در ترکیب با تراستوزوماب و دوستاکسل برای درمان سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبت استفاده می‌شود؛ همچنین در همان ترکیب به عنوان یک نئوادجوانت در مراحل اولیه سرطان پستان HER2 مثبت نیز استفاده می‌شود.BmK AGAP  یک پپتید مشتق شده از سم عقرب و ترکیبی سیتوتوکسیک بوده که توانایی القای آپوپتوز در سلول&lrm;های سرطانی را دارا می&lrm;باشد. مواد و روش ‌ها: در این مطالعه تئوری، از روش‌های مختلف بیوانفورماتیکی برای تولید ایمونوتوکسین استفاده شد. در ابتدا پیوند پپتیدی مابین قطعه متغیر تک زنجیره‌ای اختصاصی (scFv) و توکسین BmK AGAP برقرار شد. سپس پیش‌بینی‌ ساختار ثانویه، ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی، میزان حلالیت و حساسیت‌زایی بالقوه سازه بررسی شد. همچنین، ساختار سوم این سازه طراحی، ویرایش و ارزیابی شد. علاوه بر این، تمایل اتصال ایمونوتوکسین به گیرنده آن و پایداری ایمونوتوکسین به ترتیب از طریق اتصال پروتئین-پروتئین و شبیه‌سازی دینامیک مولکولی مورد بررسی قرار گرفت. یافته‌ها: نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که ایمونوتوکسین طراحی شده یک پروتئین پایدار با ساختاری مناسب و فاقد ویژگی‌های آلرژی‌زا است. همچنین این ایمونوتوکسین توانایی اتصال به گیرنده HER2 را نشان می&lrm;دهد. در نهایت، مولکول پروتئینی سنتز شده به عنوان یک ایمونوتوکسین امیدوار کننده جهت درمان سرطان پستان HER2 مثبت، شناسایی شده است. استنتاج: علاوه بر نتایج مطلوب بدست آمده از مطالعات بیوانفورماتیکی، انجام آزمایش‌های ایمونولوژیکی مختلف در شرایط in vitro و in vivo برای تأیید اثربخشی ایمونوتوکسین طراحی شده ضروری است.   Background and purpose: Breast cancer remains one of the leading causes of cancer-related deaths among women worldwide. The HER2 protein, an epidermal growth factor receptor, is overexpressed in approximately 25% of breast cancer cases, making it a key target for therapeutic strategies. Pertuzumab is a monoclonal antibody used in combination with trastuzumab and docetaxel for the treatment of metastatic HER2-positive breast cancer; it is also used in the same combination as a neoadjuvant in early HER2-positive breast cancer. BmK AGAP, a venom-derived protein, has also shown potential in inducing apoptosis in cancer cells, thereby expanding targeted treatment options. Materials and methods: This theoretical study employed bioinformatics tools to design an immunotoxin combining a HER2-specific scFv with the BmK AGAP toxin, linked via a peptide linker. Comprehensive analyses were conducted to evaluate the construct's secondary structure, physicochemical properties, and solubility. Subsequently, the tertiary structure of the immunotoxin was modeled, refined, and analyzed. Protein-protein docking was performed to assess the binding affinity to the target receptor, and molecular dynamics simulations were carried out to evaluate the structural stability of the immunotoxin. Results: The analytical findings suggest that the immunotoxin is a stable protein exhibiting an appropriate structural configuration and no allergenic characteristics. It demonstrates the ability to bind to the HER2 receptor. The synthesized protein molecule shows promise as an immunotoxin targeting HER2-positive breast cancer. Conclusion: In addition to the favorable results obtained from bioinformatics studies, it is necessary to perform various immunological experiments in vitro and in vivo to confirm the effectiveness of the designed immunotoxin.   ایمونوتوکسین, بیوانفورماتیک, ایمونوتراپی, سرطان پستان,HER2 مثبت immunotoxin, Bioinformatics, Immunotherapy, Breast cancer, HER2 32 44 http://jmums.mazums.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-18154-2&slc_lang=fa&sid=1 Sadaf Azdoo صدف آزدو sadaf@gmail.com No Assistant Professor, School of Dentistry, Arak University of Medical Sciences, Arak, Iran استادیار، دانشکده دندانپزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اراک، اراک، ایران Samira Mokhtari سمیرا مختاری s.mokhtari@gmail.com No Msc in Clinical Biochemistry, Department of Clinical Biochemistry, Faculty of Medicine, Yasuj University of Medical Sciences, Yasuj, Iran کارشناسی ارشد بیوشیمی بالینی، گروه بیوشیمی بالینی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی یاسوج، یاسوج، ایران Navid Nezafat نوید نظافت n.nezafat@gmail.com No Assistant Professor, Pharmaceutical Sciences Research Center, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran استادیار، مرکز تحقیقات علوم دارویی، دانشگاه علوم پزشکی شیراز، شیراز، ایران Farzaneh Vahedi فرزانه واحدی f.vahedi@yahoo.com No Assistant Professor, Cellular and Molecular Research Center, Babol University of Medical Sciences, Babol, Iran استادیار، مرکز تحقیقات سلولی و مولکولی، دانشگاه علوم پزشکی بابل، بابل، ایران Mortaza Taheri-Anganeh مرتضی طاهری انگنه morteza.taheri@gmail.com No Assistant Professor, Cellular and Molecular Research Center, Cellular and Molecular Medicine Research Institute, Urmia University of Medical Sciences, Urmia, Iran استادیار، مرکز تحقیقات سلولی و مولکولی، پژوهشکده پزشکی سلولی و مولکولی، دانشگاه علوم پزشکی ارومیه، ارومیه، ایران Khadijeh Ahmadi خدیجه احمدی kh.ahmadi@gmail.com No Assistant Professor, Infectious and Tropical Diseases Research Center, Hormozgan University of Medical Sciences, Bandar Abbas, Iran استادیار، مرکز تحقیقات بیماری های عفونی و گرمسیری، دانشگاه علوم پزشکی هرمزگان، بندرعباس، ایران Mehdi Alizadeh مهدی علیزاده m.alizadeh@gmail.com No PhD in Clinical Biochemistry, Department of Clinical Biochemistry, Faculty of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran دکتری بیوشیمی بالینی، گروه بیوشیمی بالینی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران Seyyed Hossein Khatami سید حسین خاتمی sh.khatami@gmail.com No PhD in Clinical Biochemistry, Department of Clinical Biochemistry, Faculty of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran دکتری بیوشیمی بالینی، گروه بیوشیمی بالینی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران Mohamad Sabaghan محمد صباغان m.sabaghan@gmail.com No Assistant Professor, Department of Basic Sciences, Behbahan Faculty of Medical Sciences, Behbahan, Iran استادیار، گروه علوم پایه، دانشکده علوم پزشکی بهبهان، بهبهان، ایران Rahmatollah Soltani رحمت الله سلطانی rahmat.soltani@yahoo.com No Assistant Professor, Department of Basic Sciences, Behbahan Faculty of Medical Sciences, Behbahan, Iran استادیار، گروه علوم پایه، دانشکده علوم پزشکی بهبهان، بهبهان، ایران Vahid Zarezade وحید زارع زاده vahid.z@gmail.com No Assistant Professor, Department of Basic Sciences, Behbahan Faculty of Medical Sciences, Behbahan, Iran استادیار، گروه علوم پایه، دانشکده علوم پزشکی بهبهان، بهبهان، ایران Ahmad Movahedpour احمد موحدپور ahmad.movahed14@gmail.com Yes Assistant Professor, Cellular and Molecular Research Center, Yasuj University of Medical Sciences, Yasuj, Iran استادیار، مرکز تحقیقات سلولی و مولکولی، دانشگاه علوم پزشکی یاسوج، یاسوج، ایران Hassan Ghasemi حسن قاسمی clinicalbiochem.1365@gmail.com No Associate Professor, Department of Basic Sciences, Abadan University of Medical Sciences, Abadan, Iran دانشیار، گروه علوم پایه، دانشگاه علوم پزشکی آبادان، آبادان، ایران