دوره 34، شماره 234 - ( تیر 1403 )
جلد 34 شماره 234 صفحات 47-34 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Emami S, Mahmoudi Y, Hashemi S M, Badali H, Fakhim H, Shokrzadeh M et al . Synthesis and Antifungal Activity Evaluation of a Fluconazole Analog Derived from Dithiocarbamate. J Mazandaran Univ Med Sci 2024; 34 (234) :34-47
URL: http://jmums.mazums.ac.ir/article-1-20438-fa.html
URL: http://jmums.mazums.ac.ir/article-1-20438-fa.html
امامی سعید، محمودی یاسر، هاشمی سیده مهدیه، بدلی حمید، فخیم حامد، شکرزاده محمد و همکاران.. سنتز و بررسی اثرات ضد قارچی آنالوگی از فلوکونازول، مشتق شده از دی‌تیوکاربامات. مجله دانشگاه علوم پزشکی مازندران. 1403; 34 (234) :34-47
چکیده: (1225 مشاهده)
سابقه و هدف: از میان دسته‌های مختلف داروهای ضد قارچ، ضد قارچ‌های آزولی به دلیل گستره عملکردی، قدرت اثر بالا و داشتن آنزیم هدف مشخص، بیش تر مورد توجه قرار گرفته‌اند. فلوکونازول یکی از این داروها است که به‌عنوان یک بیس- تریازول و به عنوان اولین داروی تریازولی، وارد بازار گردید. داروهای نسل جدید ضد قارچی مانند آلباکونازول و ووریکونازول با استخلاف یکی از حلقه‌های تریازول فلوکونازول با هتروسیکل‌های دیگر به وجود آمده‌اند. بر همین اساس، در این تحقیق مشتق جدیدی از فلوکونازول که در آن یک بازوی تریازولی فلوکونازول با 4- بنزیل پیپرازین دی‌تیوکاربامات جایگزین شده است، سنتز گردید و اثرات ضدقارچی آن مورد ارزیابی قرار گرفت.
مواد و روش‌ها: در این مطالعه تجربی، ترکیب نهایی موردنظر(6) از واکنش دو حد واسط کلیدی اکسیران و N-بنزیل پیپرازین در حلال اتانول و در مجاورت کربن دی‌سولفید و تری اتیل آمین به‌دست آمد. به منظور تهیه مشتق اکسیران، از واکنش ترکیب کتونی با نام شیمیایی 1-(2، 4-دی فلوروفنیل)-2-(H1-1، 2، 4-تریازول-1-ایل) اتان-1- اون با تری متیل سولفوکسونیوم یدید استفاده گردید. در مسیر دیگر و برای سنتز N- بنزیل پیپرازین، ابتدا بنزیل کلراید به همراه پیپرازین در حلال اتانول رفلاکس شد و طی حمله نوکلوفیلی یکی از اتم‌های نیتروژن پیپرازین مونوبنزیله گردید. لازم به ذکر است خالص‌سازی ترکیبات با روش‌های رایج استخراج و تبلور مجدد انجام شده و نیازی به کروماتوگرافی نمی‌باشد. ساختار ترکیب نهایی به‌دست آمده توسط طیف‌های مادون قرمز(IR) و رزونانس مغناطیسی هسته‌ای (NMR) و طیف سنجی جرمی (MS) تایید گردید. بررسی فعالیت ضد قارچی ترکیب سنتز شده در مقایسه با فلوکونازول بر علیه چندین گونه از قارچ‌های پاتوژن حساس به فلوکونازول شامل کاندیدا آلبیکنس، کاندیدا گلابراتا، کاندیدا پاراپسیلوزیس، کاندیدا کروسی، و کاندیدا تروپیکالیس، و هم‌چنین ایزوله‌های مقاوم به فلوکونازول انجام گرفت و حداقل غلظت مهارکننده رشد(MIC) به‌وسیله روش Broth Micro-dilution به‌صورت In vitroتعیین گردید. علاوه بر این، اثر همولیتیک روی گلبول‌های قرمز و سمیت سلولی روی سلول‌های HepG2 برای این ترکیب بررسی شد. نحوه داکینگ ترکیب مورد نظر با آنزیم لانوسترول α14-دمتیلاز(CYP51) هم مورد مطالعه قرارگرفت.
یافته‌ها: بررسی اولیه اثرات ضدقارچی روی 10 قارچ حساس به فلوکونازول نشان داد که ترکیب سنتز شده با مقادیرMIC بین 0/063 تا 1 میکروگرم بر میلی‌لیتر از اثرات ضدقارچی بسیاری قویی روی کاندیدا آلبیکنس، کاندیدا گلابراتا، کاندیدا پاراپسیلوزیس، کاندیدا کروسی و کاندیدا تروپیکالیس برخوردار است. به‌طور کلی، اثرات ضدقارچی آن 4 الی 64 برابر فلوکونازول بود. هم‌چنین این ترکیب پروفایل ضد کاندیدایی خوبی را در برابر گونه‌های مقاوم به فلوکونازول نشان داد در حالی که مقادیر MIC فلوکونازول در برابر ایزوله‌های کاندیدا آلبیکنس و کاندیدا کروسی معادل یا بیش‌تر از 64 میکروگرم بر میلی‌لیتر بود. ترکیب 6 به‌طور موثری از رشد کاندیدا آلبیکنس و کاندیدا کروسی مقاوم به فلوکونازول در غلظت‌های 8 یا 16 میکروگرم بر میلی‌لیتر جلوگیری کرد. مقدار MIC این ترکیب در برابر کاندیدا پاراپسیلوزیس معادل 5/0 میکروگرم بر میلی‌لیتر بود. انجام آزمون‌های همولیز و سمیت سلولی هم نشان داد که این ترکیب به اندازه فلوکونازول برای سلول‌های انسانی ایمن و بدون آزار است. مطالعه داکینگ نشان داد که ترکیب طراحی شده به واسطه دارا بودن بخش بنزیل پیپرازین دی تیوکاربامات می‌تواند ارتباط موثرتری با آنزیم لانوسترول α14-دمتیلاز برقرار نماید.
استنتاج: با توجه به نتایج به‌دست آمده، ترکیب سنتز شده در این مطالعه، کاندید مناسبی برای انجام تست‌های in vivo و بقیه آزمون‌های پیش بالینی و فارماکوکینتیکی در راستای کشف داروی جدید ضد قارچ می‌باشد.
مواد و روش‌ها: در این مطالعه تجربی، ترکیب نهایی موردنظر(6) از واکنش دو حد واسط کلیدی اکسیران و N-بنزیل پیپرازین در حلال اتانول و در مجاورت کربن دی‌سولفید و تری اتیل آمین به‌دست آمد. به منظور تهیه مشتق اکسیران، از واکنش ترکیب کتونی با نام شیمیایی 1-(2، 4-دی فلوروفنیل)-2-(H1-1، 2، 4-تریازول-1-ایل) اتان-1- اون با تری متیل سولفوکسونیوم یدید استفاده گردید. در مسیر دیگر و برای سنتز N- بنزیل پیپرازین، ابتدا بنزیل کلراید به همراه پیپرازین در حلال اتانول رفلاکس شد و طی حمله نوکلوفیلی یکی از اتم‌های نیتروژن پیپرازین مونوبنزیله گردید. لازم به ذکر است خالص‌سازی ترکیبات با روش‌های رایج استخراج و تبلور مجدد انجام شده و نیازی به کروماتوگرافی نمی‌باشد. ساختار ترکیب نهایی به‌دست آمده توسط طیف‌های مادون قرمز(IR) و رزونانس مغناطیسی هسته‌ای (NMR) و طیف سنجی جرمی (MS) تایید گردید. بررسی فعالیت ضد قارچی ترکیب سنتز شده در مقایسه با فلوکونازول بر علیه چندین گونه از قارچ‌های پاتوژن حساس به فلوکونازول شامل کاندیدا آلبیکنس، کاندیدا گلابراتا، کاندیدا پاراپسیلوزیس، کاندیدا کروسی، و کاندیدا تروپیکالیس، و هم‌چنین ایزوله‌های مقاوم به فلوکونازول انجام گرفت و حداقل غلظت مهارکننده رشد(MIC) به‌وسیله روش Broth Micro-dilution به‌صورت In vitroتعیین گردید. علاوه بر این، اثر همولیتیک روی گلبول‌های قرمز و سمیت سلولی روی سلول‌های HepG2 برای این ترکیب بررسی شد. نحوه داکینگ ترکیب مورد نظر با آنزیم لانوسترول α14-دمتیلاز(CYP51) هم مورد مطالعه قرارگرفت.
یافته‌ها: بررسی اولیه اثرات ضدقارچی روی 10 قارچ حساس به فلوکونازول نشان داد که ترکیب سنتز شده با مقادیرMIC بین 0/063 تا 1 میکروگرم بر میلی‌لیتر از اثرات ضدقارچی بسیاری قویی روی کاندیدا آلبیکنس، کاندیدا گلابراتا، کاندیدا پاراپسیلوزیس، کاندیدا کروسی و کاندیدا تروپیکالیس برخوردار است. به‌طور کلی، اثرات ضدقارچی آن 4 الی 64 برابر فلوکونازول بود. هم‌چنین این ترکیب پروفایل ضد کاندیدایی خوبی را در برابر گونه‌های مقاوم به فلوکونازول نشان داد در حالی که مقادیر MIC فلوکونازول در برابر ایزوله‌های کاندیدا آلبیکنس و کاندیدا کروسی معادل یا بیش‌تر از 64 میکروگرم بر میلی‌لیتر بود. ترکیب 6 به‌طور موثری از رشد کاندیدا آلبیکنس و کاندیدا کروسی مقاوم به فلوکونازول در غلظت‌های 8 یا 16 میکروگرم بر میلی‌لیتر جلوگیری کرد. مقدار MIC این ترکیب در برابر کاندیدا پاراپسیلوزیس معادل 5/0 میکروگرم بر میلی‌لیتر بود. انجام آزمون‌های همولیز و سمیت سلولی هم نشان داد که این ترکیب به اندازه فلوکونازول برای سلول‌های انسانی ایمن و بدون آزار است. مطالعه داکینگ نشان داد که ترکیب طراحی شده به واسطه دارا بودن بخش بنزیل پیپرازین دی تیوکاربامات می‌تواند ارتباط موثرتری با آنزیم لانوسترول α14-دمتیلاز برقرار نماید.
استنتاج: با توجه به نتایج به‌دست آمده، ترکیب سنتز شده در این مطالعه، کاندید مناسبی برای انجام تست‌های in vivo و بقیه آزمون‌های پیش بالینی و فارماکوکینتیکی در راستای کشف داروی جدید ضد قارچ می‌باشد.
نوع مطالعه: پژوهشي-کامل |
موضوع مقاله:
شیمی دارویی
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
Articles Copyright © The Author(s). Owned by Mazandaran University of Medical Sciences.
تماس با ما
ساری- میدان معلم- ساختمان شماره2 دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران- طبقه سوم- معاونت تحقیقات و فناوری- دفترمجله
تلفن: 01134484874
پست الکترونیکی : jmums
mazums.ac.ir
